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Tossicologia per il ventunesimo secolo

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14/08/2009

Dalle parole di Thomas Hartung, ex direttore dell'ECVAM, un invito ad abbandonare i test su animali per utilizzare test moderni, scientifici, affidabili, etici.

Nel numero di luglio di Nature appare un interessante articolo del dott. Thomas Hartung, ex direttore del centro europeo per la convalida dei metodi alternativi, ECVAM. L'articolo è intitolato "Tossicologia per il ventunesimo secolo" e vogliamo qui riassumerne i punti principali, per rendere nota la visione del dott. Hartung: un nuovo approccio ai test di tossicità è necessario, se vogliamo che questi test servano finalmente a qualcosa e non siano mera burocrazia. In questa visione, i test su animali - inaffidabili, costosi, non etici, e di durata troppo lunga - devono secondo Hartung essere messi da parte, e una nuova strategia integrata, che faccia uso delle più recenti tecniche di colture cellulari e della bio-informatica, deve essere sviluppata e diffusa, e resa obbligatoria a livello legislativo mondiale.

Spiega Hartung che sono passati ben 80 anni da quanto è stato messo in piedi il primo sistema di classificazione delle sostanze nocive, ma dopo qualche decennio di sviluppo di regole e test standardizzati (test su animali, quindi inefficaci) questo sistema "si è addormentato", secondo le testuali parole di Hartung, e quindi tutte le metodologie scientifche più avanzate non sono mai state incorporate in esso. Hartung dà la colpa alle "linee guida internazionali" che con la loro elefantiaca burocrazia non permettono un aggiornamento veloce e facile. Così i protocolli "scientifici" del settore sono fermi a oltre 40 anni fa, cosa che non si verifica in nessun altro campo della scienza.

Cosa c'è di sbagliato nell'attuale approccio dei test di tossicitaà

Secondo Hartung ci sono alcuni problemi principali. E' chiaro che quando si devono fare dei test si utilizza un modello, perché la situazione ideale per testare una nuova sostanza chimica e determinare la sua pericolosità per le persone sarebbe avere un numero elevato di esseri umani e provare su di loro, in condizioni realistiche, la sostanza; ma questo è sia non accettabile eticamente sia impossibile da mettere in atto nella pratica. Quindi serve per forza utilizzare un modello semplificato. Il problema è utilizzare un modello abbastanza efficace, non metodi vecchi di 40 anni di efficacia pari al tirare una moneta, solo per poter dire da un punto di vista burocratico che si sta facendo "qualcosa" per salvaguardare la salute umana contro i rischi posti da sostanze chimiche sconosciute.

Il primo problema che Hartung evidenzia degli attuali test standard è il fatto che i test su animali non sono affidabili. "Non siamo ratti di 70 kg", dice Hartung, assorbiamo le sostanze in modo diverso; le metabolizziamo in modo diverso; viviamo più a lungo (e quindi possiamo sviluppare certe malattie che altrimenti non si svilupperebbero, e possiamo sviluppare adattamenti evolutivi per difendercene); e siamo esposti a una moltitudine di fattori ambientali. Tuttavia, esistono ben pochi studi che misurano l'accuratezza dei "modelli animali" così largamente usati, puntualizza Hartung.

Tutti gli studi di questo tipo che sono stati fatti evidenziano comunque che la correlazione tra i risultati su specie diverse è molto simile a quella del "tirare una moneta", cioè vicina al 50%. Vale a dire: fare un test su animali, o tirare una moneta per stabilire se una sostanza chimica è pericolosa o meno, è più o meno la stessa cosa... infatti per esempio confrontando la dose di una sostanza chimica che risulta letale per la metà dei ratti sotto test (LD50) e la concentrazione letale della stessa sostanza nel sangue degli esseri umani si è visto un coefficiente di correlazione pari a 0,56, davvero poco significativo. Allo steso modo, in un altro studio il 40% delle sostanze chimiche che risultavano irritanti per la pelle dei conigli non erano irritanti sulla pelle umana.

In generale, confrontando la correlazione tra specie diverse di animali (topi, ratti e conigli, i più usati in laboratorio) è stato visto che c'è una concordanza di risultati solo nel 53-60% dei casi. Risultati simili sono stati ottenuti per i farmaci: in uno studio, solo il 43% degli effetti tossici per gli umani erano stati predetti dai test sui roditori, il 63% quando venivano inclusi anche animali non roditori. Come detto sopra, non è molto diverso dal tirare una moneta...

Per migliorare il risultato, i test sono spesso eseguiti su una specie roditrice e una non roditrice. Ma come visto sopra, il risultato è comunque molto scarso come affidabilità. Inoltre, questo pone il problema che aumentano i "falsi positivi", come fa notare Hartung, cioè il numero di casi in cui una sostanza che non è dannosa per l'uomo viene invece classificata come tale. Questo diventa anche un grosso problema quando questi risultati sono usati per valutare la bontà di un metodo alternativo senza uso di animali. I risultati di questo metodo vengono infatti confrontati con quelli ottenuti sugli animali, che sono peroò di qualità pessima. Così i metodi alternativi migliori NON passano il test di convalida, perchè confrontati con risultati sbagliati! Tutto questo è illogico, ma è quello che è accaduto negli ultimi decenni. C'è ora la speranza che invece i nuovi metodi alternativi vengano confrontati con i risultati noti sugli umani, in modo da selezionare e convalidare test più moderni e utili.

Il secondo problema illustrato da Hartung riguarda il modo in cui vengono fatti gli studi su animali. I test di tossicità vengono infatti eseguiti alla dose massima tollerata di una certa sostanza chimica. Questa può essere fino a 1000 volte più alta di quella effettivamente applicata agli esseri umani (intesa come milligrammi per kg di peso) e quindi questo "porta a molti falsi positivi e diminuisce ancora di più la correlazione tra i risultati sui modelli animali e sugli esseri umani".

Il terzo problema riguarda la quantità di sostanze chimiche che hanno effettivamente proprietà pericolose. Il punto è, secondo Hartung, che la tossicologia studia situazioni rare di pericolo attraverso modelli imperfetti, e questo causa risultati che non sono utili e quindi è estremamente importante migliorarare l'affidabilità dei test.

Verso una soluzione

Spiega Hartung che attualmente il modo tipico di procedere è fare i test su animali e dopo, in alcuni casi, usare metodi basati su colture cellulari o metodi informatici per definire il modo di agire delle tossine e per interpretare e bilanciare meglio i risultati. Ma "la migliore opportunità per migliorare la tossicologia regolatoria sta nell'applicazione di strategie che prima di tutto facciano uso di tutte le informazioni già esistenti su una sostanza e sulle sostanze strutturalmente simili e in seguito raccogliere informazioni nuove, sempre con metodi che non fanno uso di animali", in modo da eliminare quanto più possibile il ricorso ai test su animali.

Il settore farmaceutico è quello che sta aprendo la strada a un cambiamento di strategia anche nel settore dei test di tossicità. Oggi la metà dei farmaci prodotti è costituita da proteine e anticorpi umani (noti col nome di "biologici") e in questo la tossicologia classica è per lo più inutilizzabile, perché per queste proteine è ancora più vero che gli effetti sono specie-specifici (cioè molto diversi tra una specie e un'altra) e quando introdotte su animali generano la produzione di anticorpi che invece nel corpo umano non vengono generati, rendendo quindi l'inutilità dei test su animali ancora più elevata e palese.

La necessità di testare questi "biologici" ha portato allo sviluppo di modelli basati su cellule umane, e quindi anche altre aree della tossicologia trarranno giovamento da questa evoluzione.

La soluzione proposta da Hartung è una strategia in tre passi.

Il primo passo è quello di esaminare in modo obiettivo gli strumenti attualmente in uso e valutarne la loro efficacia reale.

Il secondo passo, nel medio termine, è quello di integrare i vari approcci in una strategia di test.

Il terzo passo, di cui c'è bisogno con urgenza, è quello di sviluppare nuovi metodi e un nuovo sistema di test.

Le basi per questo nuovo sistema sono emerse negli ultimi 20 anni: "Gli avanzamenti nelle tecniche di colture cellulari hanno reso possibile studiare i fenomeni biologici in vitro, cosa che non era possibile quando gli sperimenti di tossicologia vennero per la prima volta progettati", scrive Hartung. Aggiunge anche che i primi esperimenti sulle colture cellulari erano relativamente semplici ma "hanno avuto una rapida evoluzione, e molti ricercatori usano oggi colture tridimensionali ('organotipiche') che assomigliano ad organi umani nella struttura e nella funzionalitaà".

Hartung propone anche di usare le tecnologie più moderne sviluppate negli ultimi anni: gli approcci bioinformatici e biotecnologici, che forniscono un enorme numero di informazioni; la genomica e la proteomica; le tecnologie per immagini; e le piattaforme di test robotizzate. "Assieme, queste tecnologie possono non solo permettere ai ricercatori di trovare nuovi marker biologici di effetti tossici specifici ma permettono la deduzione di pattern caratteristici di certi effetti tossici".

Hartung conclude dicendo che è importante far comprendere a chi si occupa di definire le regolamentazioni nel campo della tossicologia le potenzialità di un sistema completamente nuovo, in modo che si rinunci al sistema vecchio e lo si sostituisca con quello nuovo, non si usino le nuove tencologie come ulteriori possibilità per aggiungere informazioni, ma si butti via la vecchia modalità di test.

Noi concludiamo dicendo che occorre rendersi conto che rinunciare ai test su animali non significa, come questo articolo scritto da uno dei maggiori esperti europei di tossicologia fa ben capire, rinunciare alla scienza e al progresso: al contrario, proprio per la scienza e per il progresso questi metodi vecchi di decenni vanno abbandonati a favore di metodi più moderni, scientifici, efficaci, affidabili e, sopra ogni cosa, etici.

Fonte:
Thomas Hartung, "Toxicology for the twenty-first century", Nature 460, 208-212 (9 July 2009) (doi:10.1038/460208a; Published online 8 July 2009)

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